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SAP QC 技術リファレンス

Source: vignettes/qc-sap-jp.Rmd
qc-sap-jp.Rmd

SAP QCは、臨床試験の統計解析計画書（SAP）について、統計仕様、根拠、文書間の整合性、R実装可能性を確認するスキルです。一般的なチェックだけでなく、55項目のSAPチェックリスト要約と、ICH M11・E9(R1)を参考にした補足確認を行います。

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English version

目的と適用範囲

SAP QCの目的は、次の四つの評価軸を分離して判定することです。

  1. SAP internal completeness
  2. Cross-document consistency
  3. Statistical specification readiness
  4. R implementation readiness

チェックリスト項目数は記述的なインベントリであり、点数、合格率または承認基準には変換しません。本QCは規制準拠レビュー、正式なSAP承認、臨床レビュー、統計責任者によるレビューの代替ではありません。

開始条件

レビュー対象となるSAPまたはSAPドラフトが必須です。ファイル名、版、日付を識別し、レビュー範囲に記録します。

入力 要件
SAPまたはSAPドラフト 必須
プロトコールと改訂履歴 Cross-document consistencyを判定する場合は必要
M11SEMANTIC_MAP.md 任意。利用可能な場合は根拠として使用
CRF・データ定義・解析データ仕様 変数レベルのR実装可能性を判定する場合は必要
モック表・図・一覧 出力仕様を判定する場合は推奨

プロトコールなどの根拠資料がない場合もSAP内部の確認は実施できますが、文書間整合性はCannot assessとします。SAP QCの中で完全なM11SEMANTIC_MAP.mdを再作成しません。

使用するタイミング

  • SAPドラフトを作成した後
  • SAPを確定する前
  • プロトコール改訂後にSAPへの影響を確認するとき
  • Rプログラミング仕様を作成する前
  • 解析結果がSAPどおりか判断する前
  • SAPの版、根拠、未解決事項を整理するとき

一般的な解析計画にはPLAN QCを使用します。複数文書から試験の意味情報を整理する必要がある場合は、SAP QCの前にM11 SEMANTIC QCを使用できます。

確認に使用する資料

資料 主な用途
SAP 確認対象となる統計仕様
プロトコールと改訂履歴 目的、デザイン、評価項目、解析の根拠
M11SEMANTIC_MAP.md 複数文書から整理された意味情報
CRF・データ定義書 評価項目と収集変数の対応
解析用データセット仕様書 解析変数、導出、フラグ、コード
モック表・図・一覧 出力内容、表示、脚注
データマネジメント資料 データカット、欠測、照会、外部データ

すべての資料がなくても確認はできますが、根拠を確認できない項目はCannot assessまたは未確認事項として記録します。

根拠に基づく確認

SAPに記載された内容を、次のように区別します。

  • プロトコールなどの資料によって支持される内容
  • SAP内でのみ定義されている統計上の詳細
  • 文書間で矛盾している内容
  • 根拠資料が提供されず確認できない内容
  • AIまたはレビュー担当者による提案

文書にない研究固有の仕様を、一般的な慣行だけで補完しません。提案する場合は、承認済みの仕様と明確に分けます。

根拠要件

研究固有の所見には、SAPの節名、表番号、ページ、短い該当表現、または関連資料の識別可能な位置を付けます。プロトコールとの整合性を判定する場合は、SAP側とプロトコール側の双方の根拠位置を示します。

根拠がない場合は研究固有の断定を行いません。置換文や解析案を求められた場合は、Proposed - not source-specified or approvedとして文書上の事実から分離します。

主要な確認領域

文書管理

  • SAPのタイトル、試験識別子、版、日付
  • 作成、レビュー、承認の状態
  • 改訂履歴と変更理由
  • プロトコールの版との対応
  • 盲検解除やデータベース固定との時系列

試験目的とデザイン

  • 主要・副次・探索目的
  • 試験デザイン、治療群、無作為化、層別因子
  • 対照、盲検、試験期間、評価スケジュール
  • 目的、評価項目、解析の対応

Estimand

主要な臨床的問いについて、少なくとも次を確認します。

  • Population
  • Treatment condition
  • Variable（評価項目）
  • Intercurrent eventとそのstrategy
  • Population-level summary

これらが複数箇所に分散している場合は、相互に矛盾していないかを確認します。intercurrent event strategyを文書から確認できない場合、AIが勝手に割り当てません。

解析対象集団

  • Randomized、Safety、FAS、ITT、PPSなどの定義
  • 含める条件、除外する条件
  • 実際の治療群と無作為化群のどちらを使うか
  • 重要なプロトコール逸脱との関係
  • 対象集団ごとに実施する解析

評価項目と導出

  • 主要、副次、安全性、探索的評価項目
  • 元変数、評価時点、単位、導出式
  • ベースライン、変化量、最良値、最悪値などの定義
  • visit window、複数測定、欠測、予定外来院の扱い
  • 評価項目とモック出力の対応

統計手法

  • 主要解析モデルと効果指標
  • 共変量、層別因子、基準カテゴリ
  • 信頼区間、検定、有意水準、片側・両側
  • モデル仮定、推定方法、収束しない場合の対応
  • 記述統計とカテゴリ集計の規則
  • 時間-to-event解析の時間原点、イベント、打ち切り

欠測データ

  • 欠測の定義
  • 主要解析での扱い
  • 補完方法と実施条件
  • 補助変数、モデル、乱数シード
  • 欠測に関する仮定
  • 感度分析との対応

感度分析と補足解析

  • 主要解析が依存する仮定
  • 感度分析が検討する仮定
  • 主要解析との違い
  • 実施対象集団、変数、モデル
  • 結果が異なる場合の位置づけ

多重性と中間解析

  • 多重性調整の対象と方法
  • 仮説の順序、ゲートキーピング、α配分
  • 中間解析の時点、目的、解析担当、アクセス権限
  • 中止規則、α消費、独立委員会との関係
  • SAPに記載しない手続きへの参照

安全性解析

  • 安全集団と治療群の扱い
  • 有害事象の期間、重症度、因果関係
  • TEAEの定義
  • 臨床検査、バイタル、心電図などの集計
  • 特に注目すべき有害事象
  • 死亡、重篤な有害事象、中止の出力

サンプルサイズ

  • 主要仮説と計算方法の対応
  • 効果量、分散、イベント数、脱落率などの仮定
  • 有意水準、検出力、配分比
  • 多重性、中間解析、非劣性マージンとの整合性
  • 根拠となる文献またはデータ

出力と再現性

  • 表、図、一覧の識別子と目的
  • 対象集団、群、分母、時点、統計量
  • 桁数、単位、脚注、欠測表示
  • 使用する統計ソフトウェアとバージョン
  • 乱数シード、ログ、出力、追跡可能性
  • SAP仕様からR実装へ引き渡す情報

55項目チェックリストの扱い

55項目チェックリストは、SAPの完全性を領域横断的に確認する補助枠です。通常のレポートでは、全項目を機械的に並べるのではなく、領域ごとの集計と対応が必要な項目を示します。

完全な55項目マトリクスは、ユーザーが求めた場合に作成します。項目数を満たすこと自体を目的にせず、重要な仕様不足とその影響を優先します。

SAPチェックリストの状態値

状態 適用条件
Addressed SAPが項目を明示的に扱い、根拠位置を引用できる
Partially addressed 関連記載はあるが、解析上必要な詳細が不足している
Not addressed SAPを確認したが、該当項目を特定できない
Unclear 関連記載はあるが、意味を一意に決定できない
Inconsistent SAP内部または提供資料間で記載が矛盾する
Cannot assess 必要資料が未提供、読取不能または確認範囲外である
Not applicable 非該当であることが資料または試験デザインから支持される

チェックリストの状態とは別に、問題にはCritical、Major、Minor、Noteの重要度を付けます。

Not applicableは根拠なしに使用しません。Not addressedとCannot assessも区別します。前者はSAPを確認したうえで記載を特定できない状態、後者は判定に必要な資料または確認可能性が不足している状態です。

判定規則

  • 解析対象集団、主要評価項目、主要estimand、主要解析、欠測処理などのCritical Issueがある場合、関連する評価軸をReadyにしない
  • Major Issueがある場合、関連する評価軸は通常Partially readyまたはNot ready
  • Cross-document consistencyの根拠資料がない場合、当該軸をCannot assessとするが、SAP internal completenessは別に判定する
  • チェックリストの件数だけで総合判定を決めない
  • SAP completenessとR implementation readinessを別々に判定する
  • 研究固有の欠落を統計慣行または外部知識で補わない

Rコード作成へ進む判断

少なくとも、対象集団、主要評価項目、治療群、解析時点、統計手法、欠測処理、比較方向、出力仕様が実装可能な形で定義されている必要があります。

一部が不足している場合、共通処理や読み込み処理など限定されたコードだけを作成できることがあります。その場合は、確定仕様と仮置きの提案を分け、解析結果を確定扱いしません。

出力ファイル 

ai_project/qc/sap-qc-001.md

再レビューでは番号を増やし、以前のレポートを残します。レポートには、レビュー範囲、総合判定、チェックリスト集計、対応が必要な項目、AIによる仮定リスク、ユーザーの意思決定事項、次工程への引き渡しを含めます。

出力スキーマ

標準のClinical SAP QC Reportは次の8セクションで構成します。

  1. Review scope
  2. Readiness summary
  3. Clinical SAP checklist summary
  4. Items requiring attention
  5. AI assumption risks
  6. User decisions required
  7. Recommended next step
  8. QC_STATUS.md update note

Readiness summaryは四つの評価軸ごとにReady、Partially ready、Not ready、Cannot assessを記録します。Items requiring attention表にはItem、Status、Severity、Evidence、Statistical or R impact、Required resolutionを含めます。

完全な55項目表を求められた場合は、Item、Status、Evidence、Finding、Required resolutionの列を使用します。

判定例 

Item: 20 Analysis sets
Status: Partially addressed
Severity: Major
Evidence: SAP 6.1「FASは無作為化された被験者とする」
Finding: 除外条件と治療群の割付規則が未記載。
Statistical or R impact: FASフラグと群変数を一意に導出できない。
Required resolution: 除外条件、割付群／実治療群の使用規則を確定する。

確認範囲

SAP QCはSAPの統計仕様、根拠、整合性、実装可能性を確認します。規制要件への完全な準拠、SAPの正式承認、統計手法の最適性、コードと解析結果の完全な正確性を認定するものではありません。